摘要：藥物成癮是一種慢性復發性腦病，不僅給成癮者自身造成嚴重的精神和軀體損害，而且對社會進步和人類文明構成了重大威脅，是急需解決的重大醫學和社會問題。但目前國內外尚無理想的抗成癮防復吸有效藥物及手段，而深入探討成癮的神經生物學機制為尋找精準的藥物靶點和神經調控通路提供良好的理論基礎。工欲善其事，必先利其器，因此模擬人類疾病的動物模型是研究疾病z有說服力的實驗工具，不同于病因不明的精神類疾病，治療成癮的藥物是正是由動物模型的研究發展而來。因此動物模型不僅要具有相當的表觀效度，也必須具備預測效度。由此可見成癮的動物模型和神經系統研究技術不僅能為研究成癮的機制提供了良好的實驗手段，同時也為發展治療成癮提供篩選平臺。本課題組已成功搭建了完善的動物成癮行為學及神經系統實時檢測的技術平臺。

動物成癮行為學平臺主要包括大、小鼠條件性位置偏愛模型、行為敏化模型、大鼠靜脈插管自身給藥模型及腦電刺激獎賞模型，并且*在國內建立了小鼠和非人靈長類自身給藥模型。而以上模型能夠不同程度反應成癮的特性，自身給藥模型是一個動物操作性條件反射模型，z大程度地模擬了人類從用藥到成癮的主觀能動性；條件性位置偏愛模型側重研究與成癮相關學習記憶；行為敏化則反映了藥物獎賞效應引起的神經系統發生一系列適應性改變后表現出的對藥物及藥物相關的刺激的反應性增強；腦電刺激獎賞模型則實驗了清醒自由活動動物成癮神經環路實時操控。因此通過多種特性的成癮模型能更系統地闡明成癮機制和篩選評價藥物的效應。

神經系統研究技術體系主要包括清醒動物微透析技術、光遺傳學技術、化學遺傳學技術以及光纖記錄系統。以往對于神經環路的研究，主要采用電刺激和藥理學干預的方法，但是電刺激信號無法對單一類型的神經元精準靶向，而藥物存在起效慢以及靶向性和選擇性差的缺點，二者均無法實現精確操控神經環路的要求。與傳統實驗技術相比，光遺傳學和化學遺傳學技術在研究神經環路方面具有以下優勢：①實現毫秒級的神經元激活或抑制；②可通過采用特異性啟動子的病毒表達系統或Cre動物在特定類型的神經元上，而實現對某一特定類型神經元的選擇性激活或抑制；③實現刺激效果將沿著神經通路本身的傳導方向傳遞，能精確描繪神經投射環路。光纖記錄系統是指將基因編碼的鈣指示劑GCaMP6 特異性地表達在特定神經元中，實時在線地記錄清醒自由活動實驗動物腦內的神經元何時何地發生放電，為觀察成癮動物的腦內神經活動提供了良好的實驗工具。

與此同時，我們將z具預測和表觀效度的小鼠自身給藥模型與清醒動物微透析技術，光遺傳學化學遺傳學以及光纖記錄系統相融合。實現了由整體到局部，由宏觀到微觀地深入探討調控成癮發生、發展和復吸的神經生物學環路，為發現新藥靶和研發候選藥物提供理論基礎。

關鍵詞：成癮；自身給藥模型；光遺傳學；化學遺傳學；光學記錄